Музей Сергея Есенина создан в 1988 году на базе действовавшего с 1981 года общественного музея. Этот музей - не мемориальный, а литературный. Хотя выдающийся русский поэт ХХ века приезжал в Ташкент весной 1921 года и пробыл здесь около месяца, поводом к созданию этого музея послужили в основном не воспоминания о его пребывании здесь, хотя и они составляют важнейшую часть экспозиции, а всенародная любовь к есенинской поэзии и неослабевающий интерес к его короткой, но яркой жизни.

После реконструкции музей открылся 10 июня 1999 года.

Основной зал музея содержит разнообразную информацию о литературном Туркестане начала века: кроме стендов содержащих интереснейшие и очень редкие издания туркестанских поэтов, с которыми встречался Есенин, вниманию посетителей представлены редкие документы, фотографии, афиши, автографы, воспоминания очевидцев. Есть здесь и раритеты: прижизненные издания стихов и автограф самого Есенина. Впечатляет реконструкция интерьера гостиной, дающего представление об образе жизни образованной ташкентской семьи начала 20-х годов ХХ века.

Здесь же - карта исторических мест Ташкента, где, как достоверно установлено, бывал поэт, и их фотографии той поры. Специальный уголок рассказывает о его поездке на традиционное творческое состязание поэтов "Мушоира" в пригород Ташкента Келес, в дом Азимбая, богатого и образованного торговца, потомки которого до сих пор бережно хранят память об этом событии.

Второй зал музея "Есенин и Восток" рассказывает о том влиянии, которое оказала восточная литература на творчество поэта, и, с другой стороны, о распространении поэзии Есенина на Востоке - переводах его произведений на узбекский, таджикский, казахский и другие языки этого региона. Здесь же - сборник знаменитого цикла стихов "Персидские мотивы" в замечательном переводе известного узбекского поэта Эркина Вахидова.

В третьем зале "Есенин и мы" выражена неувядающая любовь к поэзии Есенина, дающей творческие импульсы все новым поколениям людей. Здесь в специальном шкафу более пятисот различных изданий есенинских книг в том числе в переводах на десятки языков мира, стенды с рассказами о женщинах - поэтических музах Есенина, коллекции экслибрисов, посвященных его творчеству. Знаменитый чемодан, с которым путешествовал поэт по разным странам мира, - это уникальный экспонат, подаренный музею дочерью Есенина Татьяной, жившей в Ташкенте с 1941 года и до своей кончины в 1992 году. Здесь же посмертная маска поэта и материалы, повествующие о последних днях его жизни. Стол с уютной настольной лампой, за который любой желающий может присесть и вновь перечитать полюбившиеся строки.

К Музею Сергея Есенина примыкает Лекционный зал, в котором регулярно проводятся Есенинские чтения, а также творческие вечера современных поэтов, организуются художественные выставки. Главный хранитель - исполнительный директор музея - Чеботарева Ольга Юрьевна.